Caractérisation des mécanismes d’interaction de la kinase IKK avec ses substrats cellulaires
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 06/04/2024.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 30/04/2023 (communication intranet).
 
Auteur : Moro, Stefano
Date de soutenance : 06-04-2022

Directeur(s) de thèse : Zanier, Katia

Président : Agou, Fabrice
Rapporteur(s) : Agou, Fabrice - Wolff, Nicolas
Membre(s) du jury : Donzeau, Mariel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Interaction protéique, IKK complexe, NF-κB, IκBα, Inflammation, Système immunitaire, Cancer
Mots-clés :
  • Réponse immunitaire
  • Inhibiteurs des protéines kinases - Mécanisme d'action
  • Inflammation
Résumé : L'inhibiteur de la kinase κB (IKK) est le régulateur principal de la signalisation du NF-κB, impliqué dans l'activation et la régulation de l’inflammatoires et de la réponse immunitaire innée. Lors de la stimulation des récepteurs, IKK induit la translocation des facteurs NF-κB dans le noyau où ils régulent l'expression des gènes. Les espèces du complexe IKK régulant NF-κB sont le canonique (IKK1/IKK2/NEMO) et le complexe alternatif (IKK12). Les informations sur la structure soient disponibles pour les sous-unités IKK mais les détails sur les mécanismes d'interactions IKK-substrat fait défaut. Nous avons identifié un nouveau motif d’amarrage, qui est basé sur le consensus YDDΦXΦ et qui est présent dans l'extrémité C-terminale désordonnée de IκBα. Ce motif est nécessaire et suffisant pour les interactions de IκBα avec les sous-unités IKK1 et 2. Une corrélation directe entre l'affinité de l'interaction du motif et l'activité kinase d’IKK2 est observée. Nous fournissons également un modèle structural 3D de cette interaction basé sur la diffraction aux rayons X et des données de spectrométrie de masse. Le motif YDDΦXΦ est également présent dans d'autres substrats d’IKK (IκBβ, p100 et IRF7). De plus, tests préliminaires montrent que ce motif est également reconnu par la sous-unité régulatrice NEMO. Enfin, les peptides synthétiques contenant le motif YDDΦXΦ sont capables d'inhiber la phosphorylation du substrat par IKK2, ouvrant la voie au développement futur d'une nouvelle classe d'inhibiteurs sélectifs d'IKK.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ037
Type de ressource : Thèse