Étude des rôles des signaux mécaniques sur l'activation de l'inflammasome NLRP3
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 12/09/2025.
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Auteur : Ran, Li
Date de soutenance : 12-09-2022

Directeur(s) de thèse : Ricci, Romeo

Président : Muller, Sylviane
Rapporteur(s) : Py, Bénédicte - Groß, Olaf

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Inflammation, Inflammasome NLRP3, PIEZOs, Signaux mécaniques, KCNN4, Influx de calcium, Efflux de potassium
Mots-clés :
  • Inflammation - Génétique
  • Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
  • Mécanobiologie
Résumé : L'inflammasome est un complexe protéique multimérique qui joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire innée contre les agents pathogènes et les lésions tissulaires. Différents stimuli, dont des toxines, l'ATP ou des cristaux, activent l'inflammasome NLRP3 qui est constitué de NLRP3, de la protéine adaptatrice apoptosis-associated speck-like protein (ASC) et de la pro-caspase-1. L'assemblage de ces composants entraîne l'auto-activation de la caspase-1 qui clive la pro-interleukine-1 bêta (pro-IL-1β) et la pro-interleukine-18 (pro-IL-18) en cytokines matures à sécréter, et la gasdermine D (GSDMD) déclenchant ainsi la mort cellulaire pro-inflammatoire appelée pyroptose. La dérégulation de l'activation de l'inflammasome NLRP3 est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies inflammatoires humaines. Des mutations gain de fonction du gène Nlrp3 conduisent au développement de syndromes périodiques associés à la cryopirine (CAPS) de gravité variable. Tous les patients CAPS présentent de la fièvre, des éruptions cutanées, des douleurs articulaires, une inflammation oculaire, et cette inflammation peut être déclenchée par l'exposition au froid (y compris la climatisation). Cependant, le mécanisme sous-jacent qui lie la différence d’hyperactivation de l’inflammasome NLRP3 à la sévérité du CAPS chez les patients demeure inconnu. Au cours de ma thèse de doctorat, j'ai montré que la mécanosensibilité médiée par les protéines PIEZO favorise l'activation de l'inflammasome NLRP3. L'activation de PIEZO1 abaisse le seuil d'activation de l'inflammasome NLRP3 en réponse à différents stimuli. J'ai également démontré que l'activation de PIEZO1 est suffisante pour activer l'inflammation dans des cellules exprimant une version mutée de NLRP3 imitant le CAPS. L'influx de calcium est essentiel pour l'effet des signaux mécaniques sur l'inflammasome NLRP3. En outre, en réalisant un criblage de gènes invalidés par CRISPR/Cas9 à l'échelle du génome, j'ai identifié que KCNN4 agissait en aval de l'activation de PIEZO1 pour promouvoir l'activation de l'inflammasome NLRP3. L'influx calcique médié par les protéines PIEZO active KCNN4, ce qui entraîne un efflux de potassium favorisant l'activation de l'inflammasome NLRP3. Le blocage de l'efflux de potassium ou l'inhibition de KCNN4 abolit l'effet de l'activation de PIEZO1 sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. Par conséquent, mon travail a révélé le rôle des signaux mécaniques (axe PIEZOs-KCNN4) sur l'activation de l'inflammasome NLRP3, nous offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies humaines liées à NLRP3.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ042
Type de ressource : Thèse