Rôle oncogénique de DAXX dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas
Langue Français
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Auteur : Baltzinger, Philippe
Date de soutenance : 27-10-2022

Directeur(s) de thèse : Malouf, Gabriel - Goichot, Bernard

Président : Tomasetto, Catherine-Laure
Rapporteur(s) : Barlier, Anne - Walter, Thomas
Membre(s) du jury : Couvelard, Anne

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Médecine translationnelle
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Tumeurs, Neuroendocrines du pancréas, DAXX, ATRX, BEND2, Classification trancriptomique, NFE2L2, Ferroptose
Mots-clés :
  • Pancréas - Tumeurs - Pronostic (médecine)
  • Pancréas - Tumeurs - Génétique
  • Marqueurs tumoraux
  • Tumeurs neuroendocrines
Résumé : Les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp) sont la deuxième cause de cancer du pancréas avec des traitements peu nombreux et sans marqueur moléculaire pronostic ou prédictif de la réponse disponible. Les altérations génétiques associées aux TNEp sont connus (mutations de MEN1, DAXX, ATRX (DA)) et une association entre la perte de DA et un profil transcriptionnel et épigénétique de cellule alpha a été retrouvée mais la cellule d’origine des TNEp non fonctionnelles reste l’objet d’hypothèses. L’objectif de ce travail est de mieux comprendre le rôle oncogénique de DA et de caractériser le profil d’expression génique des TNEp humaines. Méthodes : un knock-out(KO) par CRISPR-Cas9 de DA a été réalisé dans la lignée BON1. Ce modèle a été caractérisé sur le plan fonctionnel et transcriptomique. Les résultats ont été confirmés sur deux cohortes de TNEp publiées et 74 TNEp des Hôpitaux universitaires de Strasbourg. Résultats : Le KO de DA entraîne l’activation de multiples facteurs de transcription et la surexpression de marqueurs moléculaires spécifiques de la cellule alpha. La répression du régulon de NFE2L2 à l’origine d’une sensibilité à la ferroptose dans les lignées KO a été identifiée. L’analyse de la cohorte de TNEp a mis en évidence 5 sous-types pronostics : GAST-high associé à un nouveau transcrit de fusion de BEND2 et une surexpression des histones désacétylases ; PDX1-high ; Alpha-like associé aux mutations de DA ; Stellate-like avec un fort microenvironnement tumoral et Progenitor-like exprimant des marqueurs de progéniteurs pancréatiques et une surexpression de ERBB2. Conclusion : notre travail a montré que la perte de DA modifie l’identité cellulaire vers un profil alpha et sensibilise à l’induction de la ferroptose. De plus,nous avons découvert le rôle de BEND2 et caractérisé 5 sous-types transcriptomiques associés à la survie et donnant lieux à de nouvelles perspectives de traitement.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ068
Type de ressource : Thèse