Vers la synthèse de prodrogues multimodales ciblant les bactéries endotumorales : le double rôle de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP)
Langue Français
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Auteur : Allamand, Alizée
Date de soutenance : 13-12-2023

Directeur(s) de thèse : Grosdemange-Billiard, Catherine - Lièvremont, Didier

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Biosynthèse des isoprénoïdes, Inhibiteurs de la voie du MEP, Phosphoantigènes, Synthèse de prodrogues, Prodrogues multimodales
Mots-clés :
  • Biosynthèse
  • Inhibiteurs
  • Promédicaments - Synthèse (chimie)
Résumé : La voie métabolique du méthylérythritol phosphate (MEP), permettant la biosynthèse des isoprénoïdes, est présente chez la majorité des bactéries pathogènes, mais complètement absente chez l'homme. Ainsi, les sept protéines enzymatiques de cette voie sont des cibles potentielles pour le développement d’antibactériens inédits aux effets secondaires minimes. En outre, cette voie de biosynthèse interviendrait dans la réponse immunitaire puisque son dernier intermédiaire, le HMBPP, est un phosphoantigène (PAg) capable de stimuler la prolifération des lymphocytes T Vγ9Vδ2. S'appuyant sur cette dualité de fonction, ce travail se propose de concevoir des prodrogues multimodales originales visant à délivrer simultanément un inhibiteur de la voie du MEP et un immunostimulant de manière sélective en conditions hypoxiques afin de pouvoir cibler les bactéries endotumorales. La première partie a été consacrée à la synthèse de prodrogues d'inhibiteurs phosphonates de la DXR, seconde enzyme de la voie du MEP, et de prodrogues cycloSaligényle d'analogues monophosphates d'inhibiteurs d'IspH, dernière enzyme de cette voie. Seules les prodrogues cycloSaligényle ont pu être obtenues et celles substituées par un Cl ont montré une nette activité antibactérienne chez M. smegmatis. En parallèle, la synthèse de prodrogues cycloSaligényle du HMBP, précurseur monophosphate du HMBPP, a permis d’obtenir les produits en faible quantité. Enfin, les premières étapes de la synthèse des prodrogues multimodales, contenant à la fois un inhibiteur et un PAg liés par un squelette tyrosine, ont été initiées et les composés intermédiaires obtenus. L'activité antibactérienne de l'ensemble des composés synthétisés a été évaluée vis-à-vis des bactéries E. coli, K. pneumoniae, B. subtilis, P. aeruginosa et M. smegmatis.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAF055
Type de ressource : Thèse