Design, synthesis and biological evaluation of new hybrid reactivators of human acetylcholinesterase inhibited with organophoshphorus nerve agents
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2034.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/01/2034 (communication intranet).
 
Auteur : Voros, Camille Fernande Madeleine
Date de soutenance : 27-11-2023

Directeur(s) de thèse : Baati, Rachid - Brown, Richard C.D.

Président : Compain, Philippe
Rapporteur(s) : Bedos, Florence - Melnyk, Patricia

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Neurotoxique, Organophosphoré, Arme chimique, Acétylcholinestérase, Oxime, Antidote, Synthèse, Couplage de Sonogashira
Mots-clés :
  • Agents neurotoxiques
  • Phosphore -- Composés organiques
  • Armes chimiques
  • Acétylcholinestérase
  • Antidotes
  • Synthèse (chimie)
Résumé : Malgré l’interdiction des armes chimiques depuis 1997, la menace des neurotoxiques organophosphorés (NOPs) pèse toujours sur les populations civiles et militaires, comme en témoignent l’utilisation de sarin en Syrie dans les années 2010 ou plus récemment l’empoisonnement d’Alexei Navalny à un agent Novichok en 2020. Ces substances neurotoxiques inhibent irréversiblement l’enzyme acétylcholinestérase responsable de l’hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine. L’accumulation d’acétylcholine en résultant entraîne de graves symptômes, conduisant généralement à la mort. Le traitement se présente sous la forme d’un réactivateur de l’enzyme, capable de déloger le NOP du site actif grâce à une fonction oxime. Les antidotes actuellement disponibles sur le marché sont très insatisfaisants notamment par leur faible passage de la barrière-hématoencéphalique et leur incapacité à réactiver un large spectre de neurotoxiques. L’objectif de la thèse est de trouver de futurs antidotes pouvant surpasser ces limitations et répondre ainsi aux besoins des armées et des personnes présentant un risque d’exposition. Notre stratégie est basée sur le développement de réactivateurs dits « hybrides », composés d’une partie réactivatrice (oxime), reliée à un motif présentant une affinité pour l’enzyme appelé « PSL » (Ligand du Site Périphérique). Une première partie de la thèse a porté sur la découverte d’hétérocycles réactivateurs inédits à l’aide de synthèses courtes ayant abouti à plusieurs composés présentant une activité intéressante lors des évaluations biologiques in vitro. Le reste du travail de thèse a porté sur l’amélioration du procédé de synthèse des réactivateurs hybrides les plus performants dans les tests in vitro à ce jour : les réactivateurs de 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime. Le procédé a été entièrement optimisé pour offrir une voie de synthèse plus convergente et plus efficace, ayant déjà permis d’obtenir les premiers nouveaux réactivateurs.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAF069
Type de ressource : Thèse