Étude des dysfonctions lymphocytaires T dans un modèle murin gain de fonction de STING
Langue Français
Accéder à la thèseDroits d'accès : non autorisé

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 19/10/2025.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Freytag, Damien
Date de soutenance : 19-10-2023

Directeur(s) de thèse : Soulas-Sprauel, Pauline

Président : Walzer, Thierry
Rapporteur(s) : Walzer, Thierry - Frémond, Marie-Louise
Membre(s) du jury : Charvet, Céline

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : STING, Épuisement des LT, Lymphopénie, Homéostasie
Mots-clés :
  • Maladies vasculaires - Génétique
  • Lymphocytes T
  • Interférons
Résumé : Des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène STING1, conduisant à une activation constitutive de STING (Stimulator of Interferon Genes), ont été décrites chez des patients atteints d'une maladie autoinflammatoire appelée vasculopathie de l’enfant associée à STING (SAVI), classée parmi les interféronopathies de type I. Pour étudier le rôle de STING dans la physiopathologie de la maladie, notre équipe a développé un modèle de souris STING GOF portant la mutation V154M, mutation la plus fréquemment décrite chez les patients. Comme observé chez certains patients, la mutation STING GOF V154M conduit à une lymphopénie T chez la souris. Chez la souris, cette lymphopénie T est cependant plus sévère. Le laboratoire a montré qu’elle est d'origine centrale, indépendante des interférons (IFN) de type I, et associée à des dysfonctionnements des rares LT matures présents en périphérie. Afin de mieux décrire les mécanismes biologiques de ces dysfonctionnements, nous avons réalisé une analyse transcriptomique par RNA-seq sur des LT matures CD4+ et CD8+ triés à partir de la rate des souris STING GOF. Nous avons mis en évidence un phénotype inattendu d'épuisement des LT (avec surexpression de corécepteurs inhibiteurs) qui pourrait expliquer en partie leurs dysfonctionnements. Cet épuisement des LT est acquis très tôt dans la vie, mais seulement une fois l'environnement périphérique atteint, et ne semble dépendre ni des IFN de type I, ni de l'activation intrinsèque de STING dans les LT, dans les cellules hématopoïétiques non-T ou dans les cellules stromales. D’un point de vue mécanistique, les quelques LT matures qui atteignent la périphérie semblent être rapidement affectés par l'environnement lymphopénique par le biais de stimulations accrues dépendantes de l’antigène ou de l’IL-7, qui pourraient conduire à leur épuisement. Par des expériences de greffes de cellules souches hématopoïétiques STING GOF avec des cellules médullaires de soutien non mutées, nous avons pu empêcher l'épuisement des LT STING GOF dans le contexte non lymphopénique résultant. Enfin, des souris RAG1 hypomorphes, qui sont également lymphopéniques, développent partiellement le phénotype d’épuisement des LT. Ainsi, nos données mettent en évidence un mécanisme d'épuisement des LT médié par la lymphopénie dans les souris STING GOF, pour lequel un effet synergique de la mutation est également possible dans les LT, dans les cellules hématopoïétiques non-T et dans les cellules stromales.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAJ061
Type de ressource : Thèse