Mécanismes d’activation de la réponse immunitaire par DNp63 dans les cancers des voies aérodigestives supérieures HPV-positifs
Langue Français
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Auteur : Mourtada, Jana
Date de soutenance : 19-12-2023

Directeur(s) de thèse : Jung, Alain - Travé, Gilles

Président : Mueller, Christopher
Rapporteur(s) : Badoual, Cécile - Bourdon, Jean-Christophe
Membre(s) du jury : Deback, Claire

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : ΔNp63, Papillomavirus humain (HPV), Cancer ORL, Progression tumorale, Phagocytose, Facteurs diffusibles, Dickkopf-3 (DKK3), Activation de cellules immunitaires, Pronostic
Mots-clés :
  • Voies aéro-digestives supérieures - Cancer - Génétique
  • Voies aéro-digestives supérieures - Cancer - Aspect moléculaire
  • Papillomavirus
  • Gène p53
Résumé : Les tumeurs HPV+ de l’oropharynx sont hétérogènes d’un point de vue pronostic et moléculaire. Le pronostic des tumeurs se distinguent respectivement par la présence ou l’absence d’une signature moléculaire dépendante du facteur de transcription ΔNp63. Nous avions démontré que ΔNp63 inhibe les capacités migratoires et invasives des lignées cellulaires de cancer ORL HPV+, et augmente leur sensibilité aux chimiothérapies à base de sel de platine, suggérant son rôle dans la progression tumorale. Une analyse fonctionnelle de ΔNp63 nous a permis de montrer que son expression stimule la phagocytose de cellules cancéreuses par des macrophages in vitro. De manière cohérente, l’analyse du transcriptome de notre même modèle cellulaire met en évidence que ΔNp63 régule l’expression de facteurs diffusibles comme des chimiokines et des interleukines, parmi lesquels la protéine DKK3. Nos résultats montrent que la sécrétion de DKK3 par les cellules cancéreuses active la voie NF-kB dans les macrophages, et mimique les effets de ΔNp63 dans la régulation de la phagocytose. L’induction de la voie NF-kB par DKK3 dans les macrophages est réalisée par l’intermédiaire de son récepteur CKAP4. Enfin, nos analyses suggèrent que ∆Np63 régule l’expression de facteurs impliqués dans l’inflammasome, ainsi que celles d’autres cytokines comme TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 et TIMP2. L’ensemble de nos résultats montrent que ΔNp63 joue un rôle original dans le pronostic des patients HPV+ à travers la régulation de molécules sécrétées, impliquées dans le recrutement et l’activation de cellules immunitaires.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2023STRAJ127
Type de ressource : Thèse