Influence du facteur de risque APOE4 sur les signatures épigénomiques et transcriptomiques de l'hippocampe dans un environnement physiologique et pathologique indicatif de la Maladie à corps de Lewy (MCL)
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/11/2025.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/11/2025 (communication intranet).
 
Auteur : Grgurina, Iris
Date de soutenance : 31-05-2024

Directeur(s) de thèse : Boutillier, Anne-Laurence

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : APOE4, Maladie à corps de Lewy, Hippocampe, Astrocytes, Neurones, Acétylation des histones, Transcriptome
Mots-clés :
  • Démence à corps de Lewy - Génétique
  • Apolipoprotéines
  • Histones
  • Acétylation
Résumé : La Maladie à corps de Lewy (MCL) est la deuxième pathologie neurocognitive la plus fréquente, caractérisée par le dépôt pathogène de corps de Lewy constitués d'α-synucléine dans des neurones vulnérables – notamment ceux de l'hippocampe (HC). Le facteur de risque le plus important pour la maladie d'Alzheimer (MA), et récemment démontré pour la MCL, est l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine (APOE4) qui est une lipoprotéine principale dans le système nerveux central jouant un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie lipidique. Dans la première partie de ma thèse, nous avons démontré que l'APOE4 aggrave les déficits cognitifs dans un modèle murin de l’MCL prodromique – ce qui confirme son effet défavorable sur le développement et la progression de la MCL. Cependant, les mécanismes par lesquels l'APOE4 exerce son rôle de facteur de risque restent à élucider. Les mécanismes épigénétiques, tels que l'acétylation des histones, participent aux régulations du traitement de l'information spécifique au type de cellule et de la plasticité neuronale dans l'HC - deux processus altérés dans les maladies neurodégénératives. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons déchiffré les profils d'acétylation des histones et les signatures transcriptomiques des astrocytes et des neurones de l'HC sous l'influence de l'APOE4 et/ou des fibrilles pathologiques d'α-synucléine, afin de recréer un environnement de type MCL. Une réduction prononcée de la biosynthèse du cholestérol dans les astocytes a été détectée sous l'influence de l'APOE4, parallèlement à une dysrégulation de la fonction synaptique dans les neurones. Combiné aux fibrilles d'α-synucléine, l'APOE4 a induit une augmentation du métabolisme énergétique glial et a perturbé la biosynthèse du cholestérol et la fonction synaptique dans les neurones. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d'action.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAJ013
Type de ressource : Thèse