Identification de gènes suppresseurs de tumeurs hyperméthylés dans les cellules cancéreuses gastriques : intérêt thérapeutique du GSK3484862
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2028.
  • Thèse avec 2 versions : seule la version intégrale est proposée ; sur authentification (communication intranet).
 
Auteur : Wu, Mingyi
Date de soutenance : 09-12-2024

Directeur(s) de thèse : Mellitzer, Georg - Weber, Michaël

Président : Schreiber, Valérie
Rapporteur(s) : Touati, Eliette - Grandemange, Stéphanie
Membre(s) du jury : Haumaitre, Cécile

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Médecine Cardiovasculaire Translationnelle (Strasbourg ; 2024-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Cancer gastrique, Méthylation de l’ADN, GSK3484862, Chimiorésistance, Voie de signalisation de p53, CCNA1, BNIP3
Mots-clés :
  • Estomac - Cancer - Chimiothérapie
  • Estomac - Cancer - Résistance aux médicaments
  • Méthylation
Résumé : Le cancer gastrique (CG) est une pathologie agressive ayant un taux de survie à 5 ans < 30%, ce qui peut être expliqué par la chimiorésistance des cellules tumorales. L’un des mécanismes de résistance est l’hyperméthylation des gènes impliqués dans la réponse à la chimiothérapie. La méthylation de l’ADN étant un processus réversible, effacer l’hyperméthylation aberrante pourrait être une thérapie alternative. Pour ma thèse, j’ai évalué l’intérêt thérapeutique du GSK3484862 (GSK), un inhibiteur de l’ADN méthyltransférase 1 innovant, dans le CG. Le GSK a montré un effet cytostatique dans les lignées AGS et NUGC3 mais a induit une chimiorésistance à l’oxaliplatine (OXA). Avec une étude transcriptomique, j’ai identifié CCNA1 et BNIP3 comme gènes hyperméthylés pouvant jouer un rôle dans la chimiorésistance. La surexpression de CCNA1 et BNIP3 a sensibilisé les 2 lignées à l’OXA. Ainsi, GSK n’est pas un candidat idéal pour traitement le CG, alors que CCNA1 et BNIP3 sont de bons gènes candidats pour développer une approche de déméthylation ciblée pour surmonter la résistance, ce qui permettrait de réduire les doses de la chimiothérapie et les effets secondaires.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAJ098
Type de ressource : Thèse