Étude protéomique des mécanismes, cibles et traitements potentiels des troubles neurologiques associés à des mutations ponctuelles de RARβ (MCOPS-12)
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2028.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Semaan, Hanna
Date de soutenance : 11-04-2025

Directeur(s) de thèse : Krezel, Wojciech - Schaeffer-Reiss, Christine

Président : Carapito, Christine
Rapporteur(s) : Taylor, Verdon - Le Romancer, Muriel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Récepteur à l’acide rétinoïque, Microphtalmie syndromique, MCOPS12, Physiopathologie, Striatum, Circuits neuronaux, Corégulateurs, Protéomique
Mots-clés :
  • Oeil - Malformations - Génétique
  • Trétinoïne - Récepteurs
  • Protéomique
Résumé : La Microphtalmie Syndromique 12 (MCOPS12) est une maladie rare caractérisée par une gamme de symptômes cliniques, comprenant des déficiences intellectuelles et des troubles moteurs progressifs. MCOPS12 est causée par des mutations ponctuelles de novo dans le gène du récepteur de l'acide rétinoïque bêta (RARβ), un médiateur de la signalisation de la vitamine A essentiel au développement cérébral et aux fonctions neuronales. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents de cette maladie demeurent inconnus, et aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. Par conséquent, l'objectif global de cette thèse est d'identifier les mécanismes potentiels contribuant à la physiopathologie de MCOPS12 et par la suite proposer des traitements pharmacologiques pour prévenir ou atténuer les symptômes associés. Plus précisément, ce travail utilise des approches protéomiques pour analyser l'impact des mutations du RARβ sur la composition de son complexe protéique ainsi que sur la communication neuronale dans le striatum. Notre étude a identifié un renforcement de la signalisation glutamatergique et dopaminergique dans le striatum des modèles murins de MCOPS12. La modulation pharmacologique de ces voies a montré des effets bénéfiques dans la normalisation de certains symptômes associés à cette maladie. De plus, nos résultats démontrent que différentes mutations du RARβ modifient la composition des protéines interagissant avec RARβ de manière spécifique à la mutation. L'altération des interactions avec les corégulateurs révélée dans des lignées cellulaires de neuroblastome humain pourrait être à l'origine du contrôle transcriptionnel perturbé, conduisant ainsi à MCOPS12.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAJ007
Type de ressource : Thèse