Révéler le rôle de la méthylation de l’ADN dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine : découverte d’une voie de cardiotoxicité et d’un biomarqueur
Langue Anglais
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Auteur : Hsu, Po-Yen
Date de soutenance : 04-10-2025

Directeur(s) de thèse : Nebigil-Désaubry, Canan - W. I. Chan, Michael

Président : Lee, Hsiang-Chun
Rapporteur(s) : Kaneda, Atsushi - Lin, Ya-Wan
Membre(s) du jury : Chan, Susan - Palaga, Tanapat - Sabater-Molina, Maria

Établissement de soutenance : Strasbourg - Université nationale Chung Cheng (Taïwan)
Laboratoire : Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Médecine translationnelle
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Méthylation de l’ADN, PIH1D1, Éléments transposables, LINE-1, Doxorubicine, Cardiotoxicité, Cancer du sein
Mots-clés :
  • Chimiothérapie anticancéreuse
  • Anthracyclines
  • Anticancéreux -- Effets secondaires
  • Cardio-oncologie
Résumé : La chimiothérapie par anthracyclines augmente le risque de cardiotoxicité à long terme, conduisant souvent à un remodelage structurel et à une insuffisance cardiaque. Bien que la troponine-I soit utile pour détecter les lésions aiguës, elle manque de sensibilité pour prédire les altérations chroniques telles que la dilatation ventriculaire. Pour combler cette lacune, nous avons identifié et validé PIH1D1 méthylé (mPIH1D1) comme un nouveau biomarqueur cfDNA spécifique du cœur, chez 89 patientes atteintes de cancer du sein traitées par doxorubicine ou épirubicine et suivies pendant jusqu’à 3 ans. Les taux plasmatiques élevés de mPIH1D1, mesurés par PCR quantitative spécifique de la méthylation (qMSP), étaient significativement associés à la dilatation ventriculaire (LVEDV, LVESV), indépendamment du déclin de la FEVG, et surpassaient la troponine-I dans la prédiction du remodelage structurel. Parallèlement, des études mécanistiques menées sur des cardiomyocytes dérivés d’iPSC ont révélé une hypométhylation globale de l’ADN induite par les anthracyclines, particulièrement au niveau des éléments transposables (TEs) tels que les LINEs et SINEs. L’analyse RNA-seq a montré une réactivation des TEs dépendante de la dose, tandis que l’analyse KEGG a mis en évidence l’activation des voies immunitaires innées, notamment RIG-I, cGAS–STING et les récepteurs Toll-like. Ces résultats soutiennent un mécanisme de « mimétisme viral », reliant la dé-répression des TEs à l’inflammation et aux lésions des cardiomyocytes. Ensemble, ces travaux établissent un double cadre : cliniquement, mPIH1D1 constitue un biomarqueur sensible pour la détection précoce de la dilatation ventriculaire ; mécaniquement, les anthracyclines favorisent la réactivation des TEs et l’activation immunitaire. Cette recherche fait progresser la cardio-oncologie de précision en apportant à la fois des outils translationnels et des éclairages mécanistiques.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAJ064
Type de ressource : Thèse