Avancées dans le diagnostic et le traitement de la TAM/STRMK : nouveau biomarqueur et stratégies thérapeutiques par l’inhibition d’ORAI1
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/09/2029.
  • Thèse avec 2 versions : seule la version intégrale est proposée ; sur authentification (communication intranet).
 
Auteur : Lafabrie, Emma
Date de soutenance : 20-05-2026

Directeur(s) de thèse : Bohm, Johann

Président : Vitale, Nicolas
Rapporteur(s) : Frieden, Maud - Niemeyer, Barbara

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Myopathie à agrégats tubulaires, Syndrome de Stormorken, ORAI1, SOCE, Pharmacologie, Maladie rare, Calcium
Mots-clés :
  • Maladies musculaires - Génétique
  • Maladies musculaires - Thérapie génique - Modèles animaux
  • Maladies musculaires - Physiopathologie
Résumé : La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est une maladie génétique rare affectant principalement le muscle squelettique, mais pouvant également s’accompagner d’un large éventail de manifestations multisystémiques regroupées sous le terme de syndrome de Stormorken (STRMK). La majorité des patients présentent des mutations autosomiques dominantes à gain de fonction dans les gènes ORAI1, codant un canal calcique, et STIM1, codant un senseur calcique du réticulum endoplasmique/sarcoplasmique, tous deux ubiquitaires. À ce jour, aucun traitement n’est disponible pour les patients atteints de TAM/STRMK. Des études précliniques reposant sur des croisements génétiques, utilisant un modèle murin Stim1R304W/+ reproduisant la majorité des symptômes observés chez les patients, ont montré que l’inhibition du flux calcique via ORAI1, plutôt que sa simple diminution, était plus efficace pour corriger le phénotype. Dans ce contexte, ce travail de thèse s’est concentré sur le traitement pharmacologique des souris Stim1R304W/+ et apporte la première preuve de concept thérapeutique démontrant qu’une intervention pharmacologique permet non seulement de prévenir, mais également de corriger la majorité des symptômes associés à la TAM/STRMK. Par ailleurs, ce travail a permis la validation fonctionnelle d’une mutation atypique de STIM1 identifiée chez un patient atteint de TAM/STRMK, la caractérisation d’un nouveau biomarqueur circulant, et présente une approche de repositionnement de médicaments approuvés par la FDA visant à inhiber l’entrée de Ca2+.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2026STRAJ021
Type de ressource : Thèse