Biosynthèse des isoprénoïdes : synthèses d’analogues du 1-désoxy-D-xylulose 5-phosphate, inhibiteurs potentiels de la voie du méthylérythritol phosphate
Langue Français
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Auteur : Meyer, Odile
Date de soutenance : 01-01-2004
Directeur(s) de thèse : Rohmer, Michel - Grosdemange-Billiard, Catherine
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : biosynthèse , isoprénoide
Mots-clés :
- Biosynthèse
- Thèses et écrits académiques
- Isoprénoïdes
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les isoprénoïdes sont des produits naturels présents chez tous les organismes vivants qui peuvent être synthétisés selon deux voies de biosynthèse différentes : la voie du mévalonate et la voie du méthylérythritol 4-phosphate (MEP). Les enzymes de la voie du MEP présentes chez de nombreux microorganismes mais absentes chez les animaux, représentent des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments contre les maladies causées par des bactéries pathogènes ou par des parasites. Dans cet objectif, l'élaboration d'inhibiteurs potentiels de cette voie a été envisagée. La désoxyxylulose réducto-isomèrase (DXR), une enzyme de la voie du MEP, a été choisie comme cible et des analogues de son substrat, le désoxyxylulose 5-phosphate, (DXP), ont été préparés puis leurs caractéristiques biochimiques (substrat, inhibiteur) ont été déterminées. La première partie de ce travail consiste en la mise au point d'une synthèse simple et efficace du DXP qui a été appliquée à la préparation de DXP marqué au deutérium, de son analogue non phosphorylé, le DX, et de DX marqué au deutérium. Ces composés ont été utilisés dans le cadre de collaborations. Dans une deuxième partie, la synthèse d'analogues phosphonates et fluorés du DXP est réalisée selon deux approches : une approche à partir de chirons et une approche par synthèse asymétrique. Les chirons utilisés sont des dérivés du L-tartrate. L'approche par synthèse asymétrique utilisée met en jeu une aldolisation asymétrique enzymatique. Au cours de ce travail une nouvelle méthode de synthèse d'un précurseur de la dihydroxyacétone phosphate (DHAP), substrat spécifique des aldolases, a été mise au point. L'activité biologique des analogues du DXP synthétisés a ensuite été évaluée in vitro sur la DXR et in vivo sur des souches d'E. coli. Nous avons pu montrer que l'analogue phosphonate du DXP est substrat de la DXR et que les autres composés synthétisés se comportent comme des inhibiteurs.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-287543
Type de ressource : Thèse
