Développement d'une nouvelle plate-forme hétérocyclique dérivée de dipeptide : la 1,3,5-triazépane-2,6-dione,synthèse, propriétés structurales et évaluation de l'intérêt pharmacologique
Langue Anglais
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Auteur : Léna, Gersande
Date de soutenance : 18-01-2006
Directeur(s) de thèse : Guichard, Gilles
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie
Mots-clés libres : Uréogenèse
Mots-clés :
- Uréogenèse
- Thèses et écrits académiques
- Carbamates
- Thèses et écrits académiques
- Phospholipases
- Thèses et écrits académiques
Résumé : L'industrie pharmaceutique a fait naître une demande croissante et sans cesse renouvelée de nouvelles petites molécules, cycliques ou polycycliques, capables de distribuer efficacement des groupements pharmacophores dans l'espace. Ces composés, le plus souvent issus de la chimie combinatoire, doivent remplir plusieurs critères, tels qu une méthode de synthèse simple et versatile et une conformation rigide autour de laquelle peuvent s'articuler plusieurs sites de diversité.La 1,3,5-triazépane-2,6-dione est une nouvelle structure, dérivée de dipeptide, qui remplit toutes les conditions citées précédemment. Obtenues en sept étapes à partir d'acides aminés commerciaux, les 1,3,5-triazépane-2,6-diones ont été caractérisées précisément par diffraction des rayons X. Le développement de réactions de N-alkylation a permis l'introduction de chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d'augmenter la diversité des molécules disponibles, une méthode de synthèse avec réactifs supportés a été développée. Cette stratégie sera appliquée à la réalisation d'une chimiothèque.Des tests prospectifs réalisés à partir d'une petite collection de 1,3,5-triazépane-2,6-diones ont permis d'identifier plusieurs inhibiteurs modérés du stade hépatique de la malaria. Parallèlement, une approche originale a été mise en œuvre pour découvrir des cibles biologiques potentielles. C est suite au criblage virtuel inverse de cinq 1,3,5-triazépane-2,6-diones contre une banque de données comportant 2148 structures d'enzymes que les phospholipases A2 ont été identifiées comme cibles potentielles. Des tests in vitro ont confirmé cette prédiction avec l'identification de plusieurs inhibiteurs spécifiques des hsPLA2 groupe V et X (IC50 ~ 10 M). L'optimisation de ces touches est aujourd hui en cours.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-289917
Type de ressource : Thèse
