Importance du segment transmembranaire dans la dimérisation de la neuropiline 1 : implications physiopathologiques dans la régénération nerveuse et la croissance tumorale
Langue Français
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Auteur : Roth, Lise
Date de soutenance : 25-01-2008

Directeur(s) de thèse : Cremel, Gérard

Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Régénération nerveuse
Mots-clés :
  • Régénération nerveuse - Thèses et écrits académiques
  • Physiopathologie - Thèses et écrits académiques
  • Cancer - Thèses et écrits académiques
  • Récepteurs - Thèses et écrits académiques
  • Protéines membranaires - Thèses et écrits académiques
  • Système nerveux - Thèses et écrits académiques
  • Sémaphorines - Thèses et écrits académiques
  • TNF (cytokines) - Thèses et écrits académiques
Résumé : La neuropiline 1 (NRP1) est le récepteur de ligands appartenant à deux familles différentes, les sémaphorines d'une part, et le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) d'autre part. La dimérisation de ce récepteur bitopique est nécessaire à l'activation de la signalisation intracellulaire. Or NRP1 possède un motif transmembranaire (TM) de dimérisation GxxxGxxxG. Nous avons donc décidé d'étudier l'importance du domaine TM dans la dimérisation de NRP1. Nous avons d'abord montré que ce domaine, via le motif GxxxGxxxG, présente une forte capacité de dimérisation L'importance biologique du motif GxxxGxxxG a été confirmée par l'absence de collapsus des cellules COS exprimant NRP1 mutée au niveau du motif de dimérisation. Un peptide synthétique mimant le segment TM nous a ensuite permis d'inhiber sélectivement les effets induits par Sema3A dans trois modèles cellulaires différents. Des analyses de constantes de sédimentation suivant des centrifugations en gradients de saccharose ont montré que l'effet inhibiteur du peptide synthétique passe par la déstabilisation du complexe récepteur. L'ensemble de ces résultats fait apparaître le segment TM comme un acteur majeur de la dimérisation de NRP1 et de la signalisation qui en découle. Par ailleurs, pas son rôle de récepteur de Sema3A et du VEGF, NRP1 est impliquée aussi bien dans le guidage axonal que dans l'angiogenèse, que ce soit dans des conditions physiologiques (développement du système nerveux central et du système vasculaire), ou pathologiques (maladies neurodégénératives et tumorigenèse). Le peptide TM pourrait ainsi constituer une approche innovante dans l'inhibition de phénomènes pathologiques in vivo.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-297399
Type de ressource : Thèse