Lesinhibiteurs d' HDAC et les rétinoïdes induisent l'apoptose dans différents types de cancers,étude du cancer anaplasique de la thyroïde et des leucémies promyélocytaires aiguës
Langue Anglais
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Auteur : De Bellis, Floriana
Date de soutenance : 20-03-2010

Directeur(s) de thèse : Gronemeyer, Hinrich - Altucci, Lucia


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Histone désacétylase
Mots-clés :
  • Histone désacétylase - Thèses et écrits académiques
  • Rétinoïdes - Thèses et écrits académiques
  • Apoptose - Thèses et écrits académiques
  • Glande thyroïde - Thèses et écrits académiques
  • Leucémie aiguë - Thèses et écrits académiques
  • Leucémie aiguë promyélocytaire - Thèses et écrits académiques
Résumé : Le cancer anaplasique de la thyroïde(ATC) est une des formes les plus agressives de cancer. Pour trouver une innovation thérapeutique pour le traitement de ATC, j ai étudié les effets de deux inhibiteurs de HDAC (HDACi), MS-275 et SAHA. J ai pu démontrer que SAHA et MS-275 induisent l'apoptose sélectivement dans les cellules thyroïdiennes complètement transformées; SAHA et MS-275 agissent en stabilisant la protéine TRAIL'par la régulation/inhibition de sa dégradation par le protéasome; ce nouveau mécanisme est à la base de l'action synergique des HDACi et des inhibiteurs du protéasome. Une autre partie de mon projet de doctorat s'est focalisée sur des modèles de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) dans lesquels des protéines de fusion sont générées par translocation chromosomique entraîne un recrutement aberrant des complexes protéiques HDACs sur des gènes cibles de l'acide rétinoïque ATRA. L'efficacité de ATRA dans les APL'vient de son aptitude à relâcher le complexe répresseur HDAC et à recruter le complexe HAT sur les éléments de réponses de ATRA. Cependant, la réactivation épigénétique de la transcription génique peut également être induite par des HDACi. L'assemblage de l'acide rétinoïque avec des HDACis pourrait permettre une augmentation de l'activité anti-tumorale. Dans ce but, j ai étudié le mécanisme d'action d'un nouveau composé appelé MC2392 dérivés de l'assemblage de la partie active de ATRA avec celle de MS-275.J ai pu montrer que ce composé est un rétinoïde; ne montre aucune activité d'inhibition de HDAC in vitro mais inhibiez les HDACs du complexe répresseur comprenant la protéine de fusion PML/RAR ; activât l'induction de FAS et d'autres mécanismes de la mort. Nos découvertes pourraient contribuer au développement d'une nouvelle approche de traitement des APL.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-308917
Type de ressource : Thèse