Synthèse d'analogues de substrats ou d'inhibiteurs d'enzymes de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP) pour la synthèse des isoprénoïdes
Langue Français
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Auteur : Ponaire, Sarah
Date de soutenance : 01-10-2010

Directeur(s) de thèse : Grosdemange-Billiard, Catherine

Rapporteur(s) : Bisseret, Philippe - Connolly, Joe
Membre(s) du jury : Mann, André

Établissement de soutenance : UNISTRA - Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : DISC-20
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Isoprénoïdes, prodrogues, fosmidomycine, MEP (2-C-méthylérythritol 4-phosphate), DHAP (monophosphate de dihydroxyacétone), DXP (D-xylulose-5-phosphate), DXR, L-GAP
Mots-clés :
  • Isoprénoi͏̈des - Thèses et écrits académiques
  • Promédicaments - Thèses et écrits académiques
  • Résistance aux antibiotiques - Thèses et écrits académiques
  • Médicaments -- Récepteurs - Thèses et écrits académiques
Résumé : La résistance de plus en plus importante des microorganismes aux antibiotiques et antiparasitaires actuels, nous incite à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre ces agents pathogènes. Les isoprénoïdes constituent une vaste famille de composés naturels présents chez tous les organismes vivants. Ils peuvent être biosynthétisés selon deux voies: la voie du mévalonate et la voie du 2-C-méthylérythritol 4-phosphate (MEP) ; Cette dernière voie est présente chez de nombreux microorganismes pathogènes ou parasites, mais absente chez l’homme. La voie de biosynthèse des isoprénoïdes selon la voie du MEP devient donc une cible parfaite pour identifier de nouveaux antimicrobiens. Dans cette optique, nous avons choisi de synthétiser dans une première partie six prodrogues de deux acides phosphoniques déjà synthétisés au laboratoire. Ces derniers, dérivés de la fosmidomycine, s’étant déjà distingués par leur pouvoir inhibiteur sur la DXR d’Escherichia coli. Ces prodrogues ont été testées sur des cultures de cellules de tabac, les BY-2 ainsi que sur une bactérie, Mycobacterium smegmatis. Les résultats obtenus sur BY-2 révèlent que ces prodrogues sont de meilleurs inhibiteurs que la fosmidomycine et qu’ils sont toujours actifs à des concentrations auxquelles la fosmidomycine n’a plus aucun effet. Parallèlement à ce travail une synthèse de MEP sous forme de prodrogue a été envisagée ; malgré les différents groupements utilisés pour masquer le phosphate ainsi que les nombreux jeux de protections et déprotections, le MEP prodrogue n’a pu être obtenu. Dans une troisième partie nous nous sommes intéressés à la synthèse de la DHAP (dihydroxyacétonephosphate) qui est une petite molécule hautement fonctionnalisée intervenant dans bon nombre de voies métaboliques. La synthèse mise au point dépasse par sa simplicité et son efficacité toutes les préparations de DHAP réalisées à ce jour. La dernière partie de ce travail est consacrée à l’étude de la sélectivité de la première enzyme de la voie du MEP, la désoxyxylulose phosphate synthase (DXS). Pour ce faire, nous avons tenté de synthétiser le L-GAP (L-glycéraldéhyde 3- phosphate) qui est l’énantiomère du substrat naturel de la DXS. Malgré les différents chemins réactionnels testés, cette synthèse n’a pu être menée à son terme.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-47798
Type de ressource : Thèse