Evaluation préclinique d'une nouvelle combinaison thérapeutique associant l'irinotécan à un inhibiteur de mTOR pour le traitement des tumeurs coliques
Langue Français
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Auteur : Reita, Damien
Date de soutenance : 27-09-2017

Directeur(s) de thèse : Guenot, Dominique - Guérin, Éric

Président : Pocard, Marc
Rapporteur(s) : Pocard, Marc - Mazure, Nathalie
Membre(s) du jury : De Arcangelis, Adèle - Dangles, Virginie

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Cancer colorectaux, MTOR, HIF-1α, HIF-2α, Irinotécan, Inhibiteurs de mTOR, AZD2014
Mots-clés :
  • Cancer colorectal - Chimiothérapie
  • Métastases - Aspect moléculaire
  • Irinotécan
  • Pharmacologie moléculaire
Résumé : Positionnée en aval des voies PI3K/AKT et RAS/MAPK, la protéine kinase mTOR joue un rôle déterminant dans le développement et la progression tumorale des cancers colorectaux où elle est fortement surexprimée. Par ailleurs, les cancers colorectaux comme toutes les tumeurs solides, ont un microenvironnement hypoxique. L’adaptation des cellules tumorales à l’hypoxie est notamment régulée par la voie PI3K/AKT/mTOR ainsi que par les facteurs de transcription HIFs dont l’expression protéique et l’activité transcriptionnelle est en partie régulée par mTOR. Dans cette étude, nous avons montré que l’inhibition verticale et complète de l’axe PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α par l’utilisation combinée d’irinotecan à faible dose et d’inhibiteurs catalytiques de mTOR inhibe significativement la prolifération cellulaire de lignées coliques humaines, la croissance tumorale et le développement de métastases de xénogreffes de tumeurs coliques dérivées de patients.En parallèle, une étude de cohorte de tumeurs coliques humaines de stade III par Tissue Micro Array montre que les facteurs HIFs sont fortement exprimés dans l’épithélium et le stroma de cancers du côlon de stade III, qu’une faible expression nucléaire de HIF-1α dans les cellules épithéliales confère une mauvaise survie aux patients et qu’elle a une valeur prédictive de moins bonne réponse au traitement 5-FU.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2017STRAJ071
Type de ressource : Thèse