Mécanismes moléculaires impliqués lors de la commutation isotypique
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Auteur : Rogier, Mélanie
Date de soutenance : 14-12-2020

Directeur(s) de thèse : Reina-San-Martin, Bernardo

Président : Soulas-Sprauel, Pauline
Rapporteur(s) : Khamlichi, Ahmed Amine - Roulland, Sandrine

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Commutation isotypique, Hypermutation somatique, Fam72a, Ung, Crible CRISPR/Cas9 à l’échelle du génome
Mots-clés :
  • Commutation isotypique - Aspect moléculaire
  • Immunologie
Résumé : Au cours des réponses immunes, le répertoire des cellules B est diversifié par l’hypermutation somatique (HMS) et la commutation isotypique (CI). Ces mécanismes sont initiés par l’enzyme Activation-induced cytidine deaminase (AID) qui induit des dommages à l’ADN. La CI a lieu au sein du locus IgH et implique un événement de recombinaison longue distance au niveau des régions de switch. Mécaniquement, elle est initiée par la désamination des cytosines dans l’ADN en uraciles par AID. Ces uraciles sont principalement excisés par l’Uracil DNA Glycosylase (UNG), ce qui entraîne la génération de cassures double brin. Celles-ci activent la réponse des dommages de l’ADN puis, sont réparées par la voie de jonction des extrémités non homologues (NHEJ). Dans le but d’identifier les acteurs moléculaires impliqués lors de la CI, nous avons réalisé un criblage CRISPR/Cas9 à large échelle et identifié Fam72a, un gène codant pour une protéine mal caractérisée se liant à Ung2. Nous avons montré que Fam72a est requis pour une CI et une HMS efficace, probablement par sa participation au choix entre la réparation fidèle ou mutagène en réponse aux uraciles induits par AID. De plus, nous avons caractérisé le rôle de Zbtb24 et de l’enhancer putatif γ1E lors de la commutation isotypique. L’ensemble de ces travaux permet d’éclaircir les différents mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation des processus de diversification des immunoglobulines.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ085
Type de ressource : Thèse