Étude des mécanismes moléculaires régulant l’activité des complexes formés par le récepteur nucléaire ERRa
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/11/2024.
 
Auteur : Vilela, Pierre
Date de soutenance : 25-11-2022

Directeur(s) de thèse : Billas Massobrio, Isabelle - Klaholz, Bruno

Président : Metzger, Daniel
Rapporteur(s) : Le Maire-Coirier, Albane - Vénien-Bryan, Catherine
Membre(s) du jury : Housset, Dominique

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Biophysique et biologie structurale
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Récepteurs nucléaires, ERRα, PGC1-α, DBD, Structure, Spectrométrie de masse, Diffraction aux rayons X, Cryo-microscopie
Mots-clés :
  • Récepteurs nucléaires (biochimie)
  • Estrogènes - Récepteurs
  • Facteurs de transcription
Résumé : Les récepteurs nucléaires sont une famille de facteurs de transcription impliqués dans la régulation et l’adaptation de l’expression génétique. Le récepteur apparenté au récepteur aux oestrogènes alpha (ERRα) est un récepteur nucléaire orphelin constitutivement actif régulant le métabolisme énergétique et dont la dérégulation est liée à la prolifération tumorale. Cette thèse caractérise l’interaction de son domaine de liaison à l’ADN (DBD) avec ses éléments de réponses (ERRE). Elle montre que les DBDs présentent une interface de dimerisation asymétrique stable et ancestrale que ne possède pas les récepteurs oxostéroïdiens. Elle montre aussi la façon dont la forme de l’ADN dicte la liaison de ce domaine. De plus, elle s’intéresse au rôle du coactivateur-1-alpha du récepteur gamma activé par les proliférateurs du peroxysome (PGC-1a) dans l’activité transcriptionnelle de ERRα. Elle développe le fait que PGC-1α permet l’assise du second DBD sur les ERRE. Elle montre par des expériences d’échange hydrogène-deutérium, de réticulations couplées à de la spectrométrie de masse et des analyses de dispersions induites par flux que le coactivateur permet le renforcement de la liaison à l’ADN par des effets allostériques sur les LBDs et DBDs. Enfin, l’étude structurale par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) met en lumière l’architecture globale du récepteur nucléaire, ainsi que l’orientation de ce dernier sur l’ADN. Elle met également en avant l’asymétrie des deux sous-unités de ERRa au sein du dimère actif.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ073
Type de ressource : Thèse