Caractérisation fonctionnelle et ciblage pharmacologique de la protéine STARD3
Langue Français
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Auteur : Martinet, Arthur
Date de soutenance : 08-12-2022

Directeur(s) de thèse : Alpy, Fabien

Président : Mus-Veteau, Isabelle
Rapporteur(s) : Mus-Veteau, Isabelle - Morel, Etienne
Membre(s) du jury : Zanier, Katia

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Site de contact membranaire, Motif protéique, Protéine de transport de lipide, Inhibiteur, Cancer HER2+
Mots-clés :
  • Protéines membranaires
  • Cancer du sein - Génétique
  • Transport biologique -- Régulation
Résumé : La protéine STARD3 est surexprimée dans les cancers HER2+, soit environ 15% des cancers du sein. De manière intéressante, la perte d’expression de la protéine STARD3 dans ces cellules diminue leur croissance. STARD3 possède deux domaines et un motif. Un domaine MENTAL qui ancre la protéine à la membrane des endosomes tardifs et un motif FFAT pouvant interagir avec les protéines VAPs et MOSPD2, protéines du réticulum endoplasmique (RE), formant ainsi des sites de contact membranaires (SCM). Cette protéine possède également un domaine START qui transporte le cholestérol du RE aux endosomes. Cette thèse comprend deux axes. Le premier est fondamental et concerne l’identification du mécanisme de régulation de la formation des SCM ER-endosome via la compréhension du motif FFAT de STARD3. Contrairement aux motifs FFAT conventionnels identifiés jusqu’alors, le motif FFAT de STARD3 possède une sérine, un résidu phosphorylable à la place d’un résidu acide. Nous avons montré que la phosphorylation de celle-ci régule la formation des contacts RE-endosome et le transport de cholestérol. Le second axe porte sur l’identification d’un inhibiteur du transport de cholestérol à des fins thérapeutiques. Nous avons criblé des banques de petites molécules ce qui nous a permis d’identifier une 50ène de molécules pouvant se lier au domaine START de STARD3. Ces informations sont essentielles afin d’identifier un inhibiteur spécifique de STARD3, pouvant, à terme, être utilisé dans des essais de traitement contre les cancers HER2+.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ099
Type de ressource : Thèse