Étude fonctionnelle de Dnmt3b et Dnmt3a par des modèles génétiques chez la souris
Langue Français
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Auteur : Morel, Marion
Date de soutenance : 20-12-2022

Directeur(s) de thèse : Weber, Michaël

Président : Dantzer, Françoise
Rapporteur(s) : Arnaud, Philippe - Salbert, Gilles

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Épigénétique, Méthylation de l’ADN, DNMT3A, DNMT3B, Développement de la souris
Mots-clés :
  • ADN - Méthylation
  • Méthyltransférases - Modèles animaux
  • Épigénétique
Résumé : La méthylation de l’ADN est une marque épigénétique mise en place par les enzymes appelées méthyltransférases de l’ADN (DNMTs). DNMT1, DNMT3A et DNMT3B sont les trois principales DNMTs : DNMT3A et DNMT3B catalysent la méthylation de novo de l'ADN tandis que DNMT1 maintient les profils de méthylation au cours des divisions cellulaires. La méthylation de l’ADN est un phénomène dynamique qui connait deux reprogrammations majeures : l’une dans l’embryogenèse précoce au cours du développement et l’autre dans les cellules germinales primordiales (PGCs). Cela consiste en un effacement quasi-total de la méthylation puis reméthylation globale du génome. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la contribution de DNMT3B dans la phase de méthylation des cellules germinales mâles et de DNMT3A dans la phase de reméthylation dans l’embryon en utilisant des lignées génétiquement modifiées de souris. Dans le projet 1, des difficultés expérimentales ne nous ont malheureusement pas permis de conclure quant à la contribution de DNMT3B dans la reméthylation des cellules germinales mâles. Dans le projet 2, j'ai confirmé le rôle de DNMT3A en générant des souris KO pour le gène. Nous avons mis en évidence une létalité embryonnaire partielle, des défauts de croissance après la naissance et des défauts de méthylation de l'ADN dans plusieurs organes. Nous avons également confirmé l’existence de deux isoformes de DNMT3A et mis en évidence le remplacement de l'isoforme DNMT3A2 par DNMT3A1 au cours du développement. En générant des souris KO pour Dnmt3a1, j'ai analysé le rôle spécifique de cette isoforme dans le développement et la méthylation de l'ADN. Enfin, nous avons étudié les modifications du transcriptome et de l’accessibilité de la chromatine induites par l'absence de DNMT3A. Ce travail met en lumière l'importance de la méthylation de l'ADN déposée par DNMT3A et la contribution des isoformes de DNMT3A pour la mise en place du transcriptome et de l'identité cellulaire au cours du développement chez la souris.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ102
Type de ressource : Thèse