La métalloenzyme IspH, une source pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens
Langue Anglais
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Auteur : Bianchino, Gabriella ines
Date de soutenance : 14-05-2024

Directeur(s) de thèse : Seemann, Myriam

Président : Mislin, Gaëtan L.A.
Rapporteur(s) : Ollagnier-de Choudens, Sandrine - Behr, Jean-Bernard
Membre(s) du jury : Cavazza, Christine

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : IspH, Métalloenzyme, Voie du méthylérythritol phosphate (la voie du MEP), Inhibition enzymatique, Résistance aux antimicrobiens
Mots-clés :
  • Biochimie
  • Métalloenzymes
Résumé : L'un des moyens de lutter contre la résistance aux antimicrobiens est de se concentrer sur des séries d'enzymes cibles sous-exploitées. Dans la plupart des bactéries et certains parasites, les précurseurs isoprénoïdes sont synthétisés par la voie du 2C-méthyl-d-érythritol 4-phosphate (MEP), absente chez l'homme, et qui représente donc une cible intéressante pour le développement de nouveaux anti-infectieux. IspH est une oxydoréductase contenant un cluster [4Fe-4S]2+ sensible à l'oxygène qui catalyse la dernière étape de la voie du MEP en convertissant l’HMBPP en IPP et DMAPP. Une stratégie pluridisciplinaire a été appliquée pour découvrir de nouvelles classes d'inhibiteurs contre l'IspH de Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis et Plasmodium falciparum. Une méthode a été mise au point pour produire les différents orthologues de l'IspH sous forme d'holoenzymes, suivie par le développement d'un test enzymatique qui a été utilisé pour un criblage in vitro de différentes chimiothèques. Cette dernière a conduit à la découverte d'un puissant nouvel inhibiteur ciblant les trois orthologues. En outre, une approche de prodrogue a été exploitée pour un inhibiteur d'IspH d'E. coli déjà connu ((E)-4-amino-3-méthylbut-2-en-1-yl diphosphate) dans le but d'obtenir une activité antibactérienne, antituberculeuse et antipaludéenne.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAF016
Type de ressource : Thèse