Synthèse et conception d’aminoglycosides modifiés à visée antibiotique
Langue Français
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Auteur : Padilla-Hernandez, Andrés
Date de soutenance : 08-11-2024

Directeur(s) de thèse : Pale, Patrick - Weibel, Jean-Marc

Président : Vauzeilles, Boris
Membre(s) du jury : Norsikian, Stéphanie

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Aminoglycosides, Antibiotiques, Antibiorésistance, Néomycine, Paromomycine, Amikacine, Tobramycine, Site A, AME
Mots-clés :
  • Aminosides
  • Antibiotiques
  • Résistance aux antibiotiques
  • Néomycines
  • Paromomycine
  • Amikacine
  • Tobramycine
Résumé : Les aminoglycosides sont des antibiotiques à large spectre qui se caractérisent par leur bactéricidie rapide et par un effet post-antibiotique important. Suite à leur découverte, les aminoglycosides ont servi à traiter des maladies infectieuses ayant ravagé l’humanité depuis la nuit des temps. Toutefois, malgré leur activité intrinsèque, la toxicité de ces antibiotiques, ainsi que l’apparition de souches bactériennes résistantes dotées d’enzymes modifiant les aminoglycosides (AMEs) a dramatiquement diminué leur domaine d’application. Cela engendre un besoin croissant pour le développement d’aminoglycosides capables de contourner ces mécanismes. Dans ce contexte, ces travaux de thèse se focalisent sur la synthèse de nouveaux aminoglycosides capables de surmonter la désactivation enzymatique catalysée par les AMEs. Ainsi, la modification ciblée de la position 5’’ de la néomycine B a permis la synthèse d’une première génération de dérivés invulnérables à l’enzyme ANT(4’)-Ia de S. aureus. En couplant ce type de modification avec une manipulation sélective de la position 3’, nous avons réussi à concevoir un aminoglycoside réfractaire aux AMEs de type ANT(4’)-Ia et APH(3’)-IIIa de S. aureus. La modification ponctuelle de l’amikacine nous a conduits vers des dérivés hémisynthétiques échappant simultanément à l’ANT(4’)-Ia et à l’APH-(3’)-IIIa sur des souches résistantes de S. aureus tout en préservant un bon profil antibiotique sur des isolats cliniques résistants de E. coli.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAF056
Type de ressource : Thèse