Conception et développement de formulations innovantes d’antidotes contre des intoxications par des agents chimiques de guerre
Langue Français
Accéder à la thèse :

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 21/10/2028.
  • Thèse avec 2 versions : seule la version intégrale est proposée ; sur authentification (communication intranet).
 
Auteur : Thiberville, Léa
Date de soutenance : 21-10-2025

Directeur(s) de thèse : Baati, Rachid - Faivre, Vincent - Tsapis, Nicolas

Président : Chassaing, Stefan
Rapporteur(s) : Djedaïni-Pilard, Florence - Roger, Émilie
Membre(s) du jury : Malzert-Fréon, Aurélie - Dias, José

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Antidote formulé, Agent neurotoxique organophosphoré, Réactivateur de l’acétylcholinestérase, Cyclodextrine
Mots-clés :
  • Acétylcholinestérase
  • Cyclodextrines
  • Biochimie
  • Antidotes
  • Chimie pharmaceutique
Résumé : L’inefficacité des antidotes commercialisés contre les agents neurotoxiques (VX, sarin…) souligne la nécessité de développer des alternatives thérapeutiques. Dans ce contexte, de nouveaux antidotes hybrides, portant un motif 3-hydroxy-2-pyridinaldoxime, ont été conçus. Parmi eux, la JDS364.HCl a montré une efficacité prometteuse de réactivation in vitro de l’acétylcholinestérase inhibée par les agents neurotoxiques mais a présenté une faible stabilité en solution aqueuse. Pour surmonter cette limitation, ce projet a conduit au développement et à la caractérisation de formulations innovantes, associant la JDS364.HCl avec des cyclodextrines (CD). Ces formulations ont empêché la précipitation de l’antidote en solution aqueuse, amélioré sa stabilité plasmatique et limité les interactions avec les constituants sanguins. Après administration intraveineuse des complexes JDS364.HCl : HP-β-CD chez des souris SWISS, l’antidote a atteint le cerveau, sa cible thérapeutique. Cette formulation de complexes JDS364.HCl : HP-β-CD a finalement permis d’obtenir une meilleure protection contre le VX in vivo par rapport à un traitement avec la JDS364.HCl non formulée. Des optimisations restent toutefois nécessaires pour limiter la métabolisation et la toxicité de l’antidote et ainsi renforcer son efficacité thérapeutique.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAF035
Type de ressource : Thèse