Conception rationnelle des agonistes, antagonistes et modulateurs allostériques des récepteurs synaptiques
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/09/2026.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Sinenka, Hryhory
Date de soutenance : 17-11-2025

Directeur(s) de thèse : Cecchini, Marco

Président : Dejaegere, Annick
Rapporteur(s) : Curutchet, Carles - Dehez, François
Membre(s) du jury : Dehez, François - Rossetti, Giulia - Spichty, Martin‏

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie informatique et théorique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Dynamique moléculaire, QM/MM, GlyR, NAChR, AChBP, ABFE, RBFE, Modèle de Monod-Wyman-Changeux, Pharmacologie, Apprentissage actif, Criblage virtuel, PLGIC, Prédictions d'énergie libre, Champs de force, Interactions cation-π, Récepteurs synaptiques, Neurotransmetteurs agonistes
Mots-clés :
  • Dynamique moléculaire
  • Pharmacologie
  • Apprentissage actif
  • Criblage pharmacologique
  • Champs de force (chimie)
  • Neurotransmetteurs -- Récepteurs
  • Neurotransmetteurs -- Récepteurs
Résumé : Les canaux ioniques pentamériques ligand-dépendants (pLGIC) assurent la transmission synaptique ; leur dysfonctionnement est à l'origine de troubles neurologiques, ce qui en fait des cibles thérapeutiques intéressantes. Cette thèse propose une preuve de principe in silico du cadre Monod-Wyman-Changeux (MWC) de la pharmacologie des modulateurs pLGIC. Grâce à la dynamique moléculaire QM/MM, nous montrons que les champs de force standards reproduisent la position du neurotransmetteur dans le récepteur de la glycine (GlyR). Ensuite, sur le substitut du récepteur nicotinique de l'acétylcholine, nous testons les calculs d'énergie libre de liaison, obtenant une bonne concordance avec l'expérience. Sur cette base, nous classons les modulateurs GlyR par force agoniste via des calculs d'énergie libre de liaison. Enfin, nous présentons un processus de criblage virtuel couplant l'apprentissage actif aux calculs d'énergie libre, ouvrant la voie à la conception rationnelle de modulateurs pLGIC.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAF056
Type de ressource : Thèse