Régulation ciblée des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et activation accrue des lymphocytes T dans les tumeurs mammaires pour une amélioration des traitements anticancéreux
Langue Français
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Auteur : Hérault, Aurélie
Date de soutenance : 27-01-2025

Directeur(s) de thèse : Georgel, Philippe

Président : Combroux, Isabelle
Rapporteur(s) : Detappe, Alexandre - Rubio, Marie-Thérèse
Membre(s) du jury : Chardès, Thierry - Garcia-Leon, Maria - Maillier, Carole

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : NKG2D, Cellules T, GMP, Clusters
Mots-clés :
  • Cancer du sein - Immunothérapie
  • Récepteurs cellulaires
  • Lymphocytes T
Résumé : Dans cette étude nous avons identifié NKG2D comme une cible thérapeutique prometteuse, en raison de son expression élevée sur une grande proportion de lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Cette expression est associée à une meilleure survie des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif traitées par atezolizumab. Par conséquent, nous avons développé des anticorps bispécifiques humains et murins appelés HER2-CRB, avec un bras ciblant HER2 et un autre bras agoniste de NKG2D. Nous avons observé que HER2-CRB pouvait former des synapses immunologiques, induire la production de cytokines, et augmenter la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ stimulés par les HER2-TDB. Les HER2-CRB se sont montrés efficaces dans des modèles de souris humanisées et immunocompétentes, en combinaison avec des TDB, améliorant la fonction effectrice des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. Les HER2-CRB sont capable d’activer les cellules NK et les lymphocytes T CD8+, augmentant ainsi l’activité antitumorale et offrant un potentiel de combinaison étendu avec les immunothérapies.Malgré l’augmentation de l’activité des cellules T, nous observons cependant de nombreux mechanismes de resistance. La présence de certains types de cellules myélocytaires contribue à ces méchanismes, il est donc nécessaire de mieux comprendre leur production et régulation. Bien que la production sanguine soit bien comprise à bien des égards, l'organisation spatiale de la différenciation myéloïde au sein de la moelle osseuse reste floue. Dans cette étude, nous avons utilisé l'imagerie pour suivre le comportement des progéniteurs granulocyte/macrophage (GMP) chez les souris pendant la myélopoïèse d'urgence et leucémique. Dans des conditions normales, les GMP individuels sont dispersés dans toute la moelle osseuse. Cependant, pendant la régénération, nous avons observé que les amas de GMP en expansion se regroupent en clusters distincts, qui se différencient ensuite localement en granulocytes. La libération régulée de signaux clés de la niche de la moelle osseuse (SCF, IL-1β, G-CSF, TGFβ et CXCL4) et l'activation d'un réseau de renouvellement des progéniteurs impliquant Irf8 et β-caténine induisent la formation transitoire de ces clusters de GMP en régénération. Dans la leucémie, les clusters de GMP sont continuellement générés en raison de l'activation persistante du réseau de renouvellement et de l'absence de cytokines de terminaison qui rétabliraient normalement la quiescence des cellules souches hématopoïétiques.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAJ003
Type de ressource : Thèse